Suo figlio Morgan Margolis ha riferito che il suo Mark è morto dopo una breve malattia al Mount Sinai Hospital di New York, secondo The Hollywood Reporter.
Mark Margolis ha fatto la sua prima apparizione come Héctor « Tío » Salamanca in Breaking Bad nel marzo 2009, nel secondo episodio della seconda stagione.
Parla di un personaggio che è un sicario messicano che era paralizzato su una sedia a rotelle e poteva comunicare solo attraverso le espressioni facciali e un campanello legato alla sua sedia a rotelle.
È stato nominato per un Emmy Award per quel personaggio, come miglior attore ospite in una serie drammatica nel 2013, e che ha ripreso nel sequel Better Call Saul.
Ha anche partecipato a film come Gone Baby Gone (2007), Defiance (2008) e Stand Up Guys (2012), oltre a serie televisive tra cui Law and Order, Californication e American Horror Story.